古屋大学大学院医学系研究科 研究科長 門松 健治 循環器内科学 津田 卓眞 く 大学院生 竹藤 幹人 けふ 助教 室原 豊明
あ 教授 研究 ル プ ッ スプラン 心臓肺研究所 S下efan Offermann上 博士 自治医科大学 小谷 和彦 こ ひこ 博士 研究 ル プ 共 研 究 Ｇ タ ン パ 質 共 役 受 容 体 （or下じco下roたじn relea上じng しormone receた下or 2 以 （RHR2 慢性心 全発症 関 い こ を明
心臓 全身 血液を送 ンプ器官 機能 い こ 心臓 ンプ機能低 腎臓 肺 脳 主要臓器へ 血液供給 足 多臓器 全 至 重篤 病態 あ 心 全を発症 高齢化社会を迎え 国 心 全治療 重要性 増 いく 考え い 心 全治療 急性期治療 慢性期治療 分け 救 命センタ 施設 充実 急性心 全 救命率 改善 い 慢性心 全 関 内服治療 β遮断薬 アン ンシン受容体阻害薬 効性 報告 さ 1980 年代以降 治療 目立 進歩 さ い い 現状 慢性心 全
治療 難渋 息苦 さ 症状 日常生活 支 を来 い 方 増え 慢性心 全 新規治療法 開発 期待さ い
本研究 （RHR2 心 全 心臓 高発現 こ を見出 （RHR2 欠損 ウス 心 全 発症 抑制さ こ を示 （RHR2 阻害薬を ウス心 全モ ル 1
間 投 こ 心 全 意 改善い 健常者 心 全患
者 血中（RHR2アゴニス 濃度を測定 こ 心 全患者 血中（RHR2アゴニス
濃度 昇 こ も明 以 こ （RHR2 心 全 新規
検査法 新規治療薬 開発へ貢献 こ 期待さ 本研究 果 国 医学雑 誌 あ Tしe Joつrnal of Eでたerじmen下al Medじcじne 米国東部時間 2017 年 5 26 日付 け 掲載さ
性心 全 関 （RHR2 容体 役割 い
性心 全 関 CRHR2 容体 役割 い
イン
○ CRHR2 容体阻害薬 ウス心 全モ ルを改善
○ ヒ 心 全患者 血中CRHR2ア ス 昇
○ CRHR2 cAMPを た心 全シ ルを活性化
．背景
全身臓器 十分 血液量を供給 い循環動態 破綻 あ 心 全 患者数 増加 傾向 あ 患者調査 厚生労働省 心 全 主要疾患別入院患者数 第
外来患者数 第 心 全 罹患さ い 患者 非常 多く い 人 動態統計 厚生労働省 疾患別死因 心疾患 死亡 悪性新生物 次い
第 予後 良 疾患 知 い
循環動態 破綻 心筋症や弁膜症 心臓疾患 生 近年 糖尿
病 腎 全 高血圧 う 生活習 病や 性疾患 循環動態破綻 原因 こ 注 目さ い 救命センタ 施設 充実 重篤 循環 全 あ ショッ 病態 救命率 改善 い 一方 こ 救命 得 た心 全 循環 全 性期治療 必要性 高 い 循環動態破綻 た 入院を繰 返 息苦 さ 苦 患者 増え 循環動態を改善 新規治療法 開発 期待さ い
．研究成果
循環動態破綻 心 全 ウスモ ルを用い ウス遺伝子 推測さ 600種 全GPCR 心臓 け 発現量を網羅的 解析 た 各GPCR 特異的 プライ を作製 定量性PCR法 mRNA ピ 数を定量 た 心 全 群 大動脈弓 狭窄を作製 圧負荷 循環動態破綻 ウスモ ル(Transverse Aortic Constriction: TAC)を用い 圧負荷2週間後 心臓を解析 た 非心筋細胞を 除くた 酵素を用い 心臓 全細胞を単離後 遠心法 心筋細胞 を分離 い 網羅的解析 結果 CRHR2 性心 全時 意 昇 い た
CRHR2ア ス 循環動態へ 影響を確 た 埋 込 型浸透圧 ンプを用 い CRHR2ア ス を ウス 2週間持続投 た こ 投 量依存的 心機能
一方 CRHR2阻害薬を ウス心 全モ ル(TAC) 4週間投 た こ 心 全 カ あ BNP 昇 抑制さ 心臓超音波検査 心収縮力 改善を
示 た
自治医科大学 集 た健常者200名 名 屋大学 拡張型心筋症患者60名 血液 ンプルを採 血中CRHR2ア ス 濃度を測定 た 心 全 弁膜症 虚血性心疾患 膠原病 様々 疾患 引 起こさ た 冠動脈造影 び心 臓病理所見 特発性拡張型心筋症 診断 た患者 い 解析 た 解析 結果 拡張型心筋症患者 血中CRHR2ア ス 濃度 高値を示 た
以 こ CRHR2 心 全 新規治療薬 診断薬 発展 こ 期待さ
． 後 展開
本研究 用いた血中CRHR2ア ス 測定 研究用測定法 測定法を臨床検査用 用い 精度 高 心 全診断 用い 検査キッ 開発を目指 い 本 研究 CRHR2阻害薬 ウス心 全モ ル い 評価を い 後 臨 床応用 けた創薬研究へ発展させ
．用語説明
．発表雑誌
Takuma Tsuda1#, Mikito Takefuji1#*, Nina Wettschureck2, Kazuhiko Kotani3, Ryota Morimoto1, Takahiro Okumura1, Harmandeep Kaur2, Shunsuke Eguchi1, Teruhiro Sakaguchi1, Sohta Ishihama1, Ryosuke Kikuchi4, Kazumasa Unno1, Kunihiro Matsushita5, Shizukiyo Ishikawa3, Stefan Offermanns2, and Toyoaki Murohara1
Affiliations:
1Department of Cardiology, Nagoya University School of Medicine, Nagoya, Japan. 2Department of Pharmacology, Max Planck Institute for Heart and Lung Research, Bad Nauheim, Germany.
3Center for Community Medicine, Jichi Medical University, Shimotsuke, Japan. 4Department of Medical Technique, Nagoya University Hospital, Nagoya, Japan. 5Department of Epidemiology, Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, Baltimore, MD, USA.
# T. Tsuda and M. Takefuji contributed equally to this paper.
* To whom correspondence should be addressed: Mikito Takefuji,
“Corticotropin releasing hormone receptor 2 exacerbates chronic cardiac dysfunction.” The Journal of Experimental Medicine (2017年5 26日 米国東部時間 掲載) http://jem.rupress.org/content/early/2017/05/25/jem.20161924
English ver.
https://www.med.nagoya-u.ac.jp/medical_E/research/pdf/Experimental Medicine_20170529en
